中科院微生物研究所尹文兵研究組在抗腫瘤活性分子生物合成研究中取得重要進(jìn)展

真菌是活性天然產(chǎn)物及藥物的重要來(lái)源，其中氨基酸酯類化合物因其結(jié)構(gòu)特殊，活性良好，具有重要應(yīng)用前景。以紫杉醇、達(dá)托霉素、Teixobactin和Asperphenamate為代表的天然產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)上有特征性的分子內(nèi)或分子間酯鍵，表明有特殊的酶催化其形成，然而其分子遺傳及酶的作用機(jī)制尚不清楚。尹文兵研究團(tuán)隊(duì)在長(zhǎng)期從事真菌沉默基因簇的激活及活性天然產(chǎn)物合成途徑異源構(gòu)建的研究，在新的真菌天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)以及抗腫瘤潛在分子aurovertin的異源表達(dá)已經(jīng)取得了系列重要進(jìn)展（見(jiàn)Org. Lett. 2016,18 (8):1832; Org. Lett.2017, 19(7):1686; Org. Lett. 2017,19 (17): 4700; Appl. Microbiol. Biotechnol. 2018,102(1):297）。

本課題以短密青霉中抗腫瘤活性分子asperphenamate為目標(biāo)，通過(guò)構(gòu)建真菌遺傳操作體系、同位素標(biāo)記喂養(yǎng)以及合成途徑的異源表達(dá)等技術(shù)手段，闡明了其生物合成途徑及關(guān)鍵酶的作用機(jī)制。研究最新發(fā)現(xiàn)：asperphenamate的生物合成是由獨(dú)特的非核糖體多肽合酶（NRPS）系統(tǒng)參與，該系統(tǒng)由2個(gè)NRPS組成，其中，NRPS1（ApmA）是一個(gè)NRPS-like蛋白具有雙模塊含有末端還原結(jié)構(gòu)域（Reductase domain，R），主要負(fù)責(zé)苯甲酰化的苯丙氨醇的形成，R結(jié)構(gòu)域催化4電子的轉(zhuǎn)移以酸的形式還原到醇，該功能是自然界比較罕見(jiàn)的；NRPS2（ApmB）負(fù)責(zé)分子內(nèi)酯鍵的形成并釋放最終產(chǎn)物（見(jiàn)下圖），同時(shí)，該項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)了ApmB可以活化線性二肽并利用其為底物，延伸了NRPS的功能。此研究為NRPS新功能開(kāi)發(fā)以及抗腫瘤活性分子的深入研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。這一研究成果已在期刊Chemical Science上在線發(fā)表。課題組助理研究員李偉博士和范愛(ài)麗博士為文章的共同第一作者，尹文兵研究員為文章通訊作者。

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